RDKitでケモインフォマティクスに入門

ケモインフォマティクスとは化学情報学とも呼ばれる分野で，コンピュータ・情報科学を用いて化学上の問題を取り扱う学問領域になります．そのためにはコンピュータで化合物の構造・性質などを取り扱う必要がありますが，人間とコンピュータでは化合物の認識方法が異なってきますので，専用のソフトウェアを用いていくことになります．

今回取り上げる「RDKit」は，代表的なケモインフォマティクス用のソフトウェアです．

オープンソースのライブラリで開発が非常に活発
高価なソフトウェアに劣らない機能が無料で利用可能
初学者にも優しいプログラミング言語であるpythonを使って動かすことができる

などといった理由から幅広い支持を集めています．

本サイトでは，いくつかの記事を通してRDKitの使い方を基本から解説していきたいと思います．

RDKitとは
RDKitのインストールと使い方
RDKitで分子の読み込み
1. 1分子の読み込み
2. 複数分子の読み込み
MOLオブジェクトへの水素原子の追加または除去
２次元座標の計算
終わりに

RDKitとは

RDKitとはコンピュータで化合物情報を扱うケモインフォマティクス分野で用いられる代表的なオープンソースのライブラリです．pythonで扱うことができますが，多くのコードがC++で書かれていますので，実行速度も問題ありません．

開発が非常に盛んで，年に2回（3/4月と9/10月）のアップデートが行われています．またユーザー数も多く，ドキュメントやチュートリアルを扱ったJupyter Notebookも（英語なら）充実しています．メーリングリストでは基本的なエラーの報告や対処法から，高度な話題まで活発に議論されています．

これらの理由から，pythonで化合物を扱うなら是非とも習熟したいライブラリだと言えます．

RDKitの公式サイトは「RDKit: Open-Source Cheminformatics Software」です．多くの資料やチュートリアルへのリンクが貼られています．
公式ドキュメントは「The RDKit Documentation」です．こちらを読みながら動かしていけば，基本的な操作はすぐにわかるようになると思います．
有志の方によるドキュメントの日本語訳もできました．
メーリングリストの登録や過去ログは「SOURCE FORGE」から行います．やや流れるメール数が多いですが，RDKitをこれから本格的に使っていきたいと考えている方は「rdkit-discuss」の購読をおすすめします．

それでは具体的にインストール方法から順番に見ていきたいと思います．

本記事では手許のコンピュータにRDKitが利用可能なpython環境の構築方法を説明しています．Googleの提供するクラウド上でRDKitを利用する方法については「Google ColabでRDKit：ケモインフォマティクス用のpython環境を手軽に構築」という記事で解説しています．参照してみてください．

Google ColabでRDKit：ケモインフォマティクス用のpython環境を手軽に構築

本ブログでは「有機合成化学者のためのケモインフォマティクス入門」を掲げて，特にpythonを用いてケモインフォマティクスを行う際に必要となる環境構築方法から解説してきました．例えば「RDKitでケモインフォマティクスに入門」という記事では，pythonのケモインフォマティクス用ラ...

RDKitのインストールと使い方

いくつか方法がありますが，「The RDKit documentation：Installation」という公式のインストールガイドに記載がある通りに，新しいconda環境を作ってインストールするのが簡単です．下のコード例の「your-rdkit」の部分は作成する環境の名前になりますので，好きな名前を付けてください．condaの利用を回避したい場合には上記ページを参考に各自インストールを試みてください．

下の例ではpythonのバージョンを一緒に指定しています．RDKitだけを使うならあまり気にする必要はありませんが，TensorflowやPyTorchなどの他のライブラリと一緒に使いたい場合にpythonのバージョンが重要になる場合が多くあります．

conda create -c rdkit -n your-rdkit python=3.7 rdkit

なおインストールチャネル（-cで設定している部分）は「rdkit」の他に「conda-forge」も利用可能です．

RDKitをインストールしたあとは新しく作成した環境（your-rdkit）に，

numpy
scipy
pandas
matplotlib
sklearn

をはじめとした必要なライブラリをインストールしておきましょう．

作成した環境で下のコード例のようにrdkitが無事にimportできればインストールは成功です！（表示されるバージョンはみなさんの環境によって異なります）

from rdkit import rdBase
print('rdkit version: ', rdBase.rdkitVersion)
# rdkit version:  2020.09.3

インストールが無事に成功したら，次は具体的にRDKitの使い方をみていきましょう．

pythonのパッケージ管理ツールとしてはpipがよく使われます．RDKitがなぜpipでインストールできないかについて，以下のブログ記事で説明されています．興味のある方は参照してみてください．
RDKit Blog: Why the RDKit isn’t available on PyPi

2020年4月30日付でanacondaのある条件下での商用利用が有償になると発表がありました．当初はその意味するところが曖昧でしたが，2020年9月30日に変更された利用規約により，商用利用とは「200人以上の団体（entity）による利用」と規定されています．詳しくはFAQも参照してください．本ブログでは有機合成化学者が個人としてケモインフォマティクスを学ぶ道筋を紹介していますが，学習した内容を会社で実践しようとする場合には規約に則った利用を心がけてください．

RDKitで分子の読み込み

RDKitでは分子はMolオブジェクトとして扱われます．このオブジェクトは「SMILES」や「MOLファイル」といった一般的によく使われる形式から作成可能です．また逆にMolオブジェクトからこれらの形式への書き出しも可能です．

「SMILES」や「MOLファイル」とはケモインフォマティクスで用いられる化学構造の表現方法になります．詳しくは「SMILES記法は化学構造の線形表記法」，「MOLファイル・SDFとはどんな化学情報ファイルなのか？」という記事で解説しています．参照してみてください．

1分子の読み込み

rdkit.Chem.MolFromSmiles(smiles)

上の図に全体の流れを簡単に示してありますが，

1分子を読み込む場合：Chem.MolFromXXX
1分子を書き込む場合：ChemMolToXXX

というメソッドを使います．XXXの部分をSmiles等に置き換えることで対応するフォーマットを指定することになります．

下のコードでは，まず「pythonで化合物データベースPubChemを使いこなす」という記事の復習を兼ねて，

PubChemからベンゼンの検索を行いSmiles表記を取得
その情報を用いてベンゼンのMolオブジェクトを作成
得られたオブジェクトをMOLブロックとして書き出し

という一連の作業を行っています．

import pubchempy as pcp
from rdkit import Chem

benzene = pcp.get_compounds('benzene', 'name')
if len(benzene) == 1: benzene = benzene[0]
smiles = benzene.canonical_smiles
print(smiles) # 'C1=CC=CC=C1'
mol_ben = Chem.MolFromSmiles(smiles)
print(type(mol_ben)) # 
print(Chem.MolToMolBlock(mol_ben))

     RDKit          2D

  6  6  0  0  0  0  0  0  0  0999 V2000
    1.5000    0.0000    0.0000 C   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
    0.7500   -1.2990    0.0000 C   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
   -0.7500   -1.2990    0.0000 C   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
   -1.5000    0.0000    0.0000 C   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
   -0.7500    1.2990    0.0000 C   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
    0.7500    1.2990    0.0000 C   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
  1  2  2  0
  2  3  1  0
  3  4  2  0
  4  5  1  0
  5  6  2  0
  6  1  1  0
M  END

SMILESからMOLオブジェクトを作成した際には全ての原子の座標は全て(0,0,0)に設定されています．2018.03のリリースより，MolToMolBlockメソッドは2次元座標を設定してからMolBlock形式で出力する様式がデフォルト設定（includeStereo=True）になりました．これにより上で見たように書き出したMOLブロックには座標が設定されていますが，もとのMolオブジェクトの座標は未設定のままである点に注意が必要です．

複数分子の読み込み

RDKitでは，複数の分子をまとめる形式として一般的なSDFを読み込むことが可能です．

SDFとしては今回は下の図のようにfluorochemのページでサリチル酸誘導体を検索した結果を用いて，実際に複数分子を読み込んでみたいと思います．トップページ上部のメニューから「Products > Structure Search」へ進み構造検索を行います．「Search Type」を「Sub-Structure」に変更することで部分構造検索が行えます．431件のヒットに対して，「Export to Structure File」を選択することでSDFがゲットできます．

SDFファイルについては「MOLファイル・SDFとはどんな化学情報ファイルなのか？」という記事で解説しています．参照してみてください．

SDMolSupplierの利用

rdkit.Chem.SDMolSupplier(path-to-sdf)

SDFからの読み込みにはSDMolSupplierを使うのが便利です．この際にRDKitは入力構造に何らかの不具合があって読み込めなかった場合はNoneを返すため，実際に分子に対して作業を開始する前にきちんと分子が読み込めているか確認するのが大切です．

また標準では水素原子を読み込みませんが（removeHs=True），下のコード例ではこれを無効にしています．今回の場合は1つのエラーもなく，全部で431個の分子を含むリストができあがりました．

suppl = Chem.SDMolSupplier('./salicylate_jan_2021.sdf', removeHs=False)
mols = [mol for mol in suppl if mol is not None]
print(len(mols)) # 431

pythonファイルオブジェクトの利用

rdkit.Chem.ForwardSDMolSupplier(file-object)

RDKitにはファイルオブジェクトを読み込むことの出来るメソッドも用意されています．

下のコード例では先ほどと同じSDFを読んでいますが，ファイルオブジェクトを利用する方法ではgzip等で圧縮されたSDFもそのまま扱うことが可能な点が異なります．

同じファイルを使っていますので，こちらの方法でも431個の分子を含むリストができました．

with open('./salicylate_jan_2021.sdf', 'rb') as f:
    fsuppl = Chem.ForwardSDMolSupplier(f)
    fmols = [mol for mol in fsuppl if mol is not None]
print(len(fmols))
# 431

SDMolSupplierとForwardSDMolSupplierのもう１つの違いは，前者はMolオブジェクトのリストを作成するのに対し，後者は異なるという点が挙げられます．そのため上の例ではsuppl[0]とすると１つめのMolオブジェクトにアクセス可能ですが，fsuppl[0]ではエラーを返します．

SDFのpandasデータフレームへの読み込み

rdkit.Chem.PandasTools.LoadSDF(path-to-sdf)

SDFとMOLファイルの違いとしては，

複数分子の構造を１つのファイルにまとめることができる
SDFには分子構造だけでなくプロパティと呼ばれる情報を追加できる

といった点が挙げられます．

SDFからMolオブジェクトを作成しながら，設定されているプロパティをpandasのデータフレームとして一気に読み込むことができる方法がここで紹介する方法になります．SDFにたくさんのプロパティが設定されていて，その値を後で使いたい場合には非常に有用になります．

from rdkit.Chem import PandasTools
from IPython.display import HTML
df = PandasTools.LoadSDF('./salicylate_jan_2021.sdf')
HTML(df.head().to_html())

作成されたデータフレームには，Molオブジェクトが格納されているROMolカラムの他，カタログナンバーのCode，化合物名のName，化合物のCAS番号のCASなどのカラムがあることがわかります．

pandas version 0.2.5.1以降ではデータフレームの画像表示方法が変更されたため，Notebook上で分子の画像を表示するためには，現状では上記のようにIPython.HTMLを使う必要があります．詳しくは「Mol rendering within DataFrames in a Jupyter Notebook is broken with Pandas 0.25.1 #2673」などを参照してください．

PandasToolsの詳しい使い方については「RDKitのPandasToolsでデータ分析を加速する」という記事で解説しています．参照してみてください．

RDKitのPandasToolsでデータ分析を加速する

当サイトでは「有機合成化学者のためのケモインフォマティクス入門」を掲げています．高価なソフトを使うこと無く学習をはじめられるように，これまでpythonのケモインフォマティクスライブラリである「RDKit」の解説を，「RDKitでケモインフォマティクスに入門」という記事から10回...

MOLオブジェクトへの水素原子の追加または除去

rdkit.Chem.AddHs(mol)
rdkit.Chem.RemoveHs(mol)

通常SMILESでは水素原子に関する情報は省略しますし，上述のようにSDFからの読み込みでは標準設定では水素原子なしでMolオブジェクトを作成します．

ここで紹介する２つのメソッドはMolオブジェクトに

水素原子を追加
逆に水素原子を除去

するのに使います．両方のメソッドともに，元のオブジェクトはいじらずに新しいMolオブジェクトを返します．

mol_benH = Chem.AddHs(mol_ben)
print(Chem.MolToMolBlock(mol_benH, includeStereo=False))

     RDKit          

 12 12  0  0  0  0  0  0  0  0999 V2000
    0.0000    0.0000    0.0000 C   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
    0.0000    0.0000    0.0000 C   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
    0.0000    0.0000    0.0000 C   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
    0.0000    0.0000    0.0000 C   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
    0.0000    0.0000    0.0000 C   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
    0.0000    0.0000    0.0000 C   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
    0.0000    0.0000    0.0000 H   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
    0.0000    0.0000    0.0000 H   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
    0.0000    0.0000    0.0000 H   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
    0.0000    0.0000    0.0000 H   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
    0.0000    0.0000    0.0000 H   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
    0.0000    0.0000    0.0000 H   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
・・省略・・
M  END

MOLブロックに水素原子の項が追加されているのが見てとれます．また「includeStereo=False」を設定しているため，原子の座標は「0」のままです．

２次元座標の計算

rdkit.Chem.AllChem.Compute2DCoords(mol)

さきほどから扱っているベンゼンのMolオブジェクトには原子の座標が設定されていませんでした．そこで構造式描画用に2次元座標を計算してみましょう．

3次元構造については「RDKitによる3次元構造の生成」という記事を参照してください．

Compute2DCoordメソッドは指定したMolオブジェクトに座標をそのまま埋め込みます．下の例にあるように炭素のx,y座標が設定されました（z軸は０のままです）．

from rdkit.Chem import AllChem
AllChem.Compute2DCoords(mol_ben)
print(Chem.MolToMolBlock(mol_ben))

     RDKit          2D

  6  6  0  0  0  0  0  0  0  0999 V2000
    1.5000    0.0000    0.0000 C   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
    0.7500   -1.2990    0.0000 C   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
   -0.7500   -1.2990    0.0000 C   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
   -1.5000    0.0000    0.0000 C   0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0  0
・・省略・・
M  END